کاربر:Hamidreza/صفحه تمرین۳

رابرت لفکوویتز
متولد	۱۵ آوریل ۱۹۴۳
محل زندگی	دورهام، کارولینای شمالی، ایالات متحدهٔ آمریکا
ملیت	آمریکایی
جوایز	جایزهٔ نوبل شیمی ۲۰۱۲؛ مدال ملی علوم؛ جایزهٔ شاو
فرزندان	پنج فرزند

رابرت جوزف لفکوویتز (Robert Joseph Lefkowitz؛ زادهٔ ۱۵ آوریل ۱۹۴۳) پزشک و زیست‌شیمیدان آمریکایی است. او در سال ۲۰۱۲، به‌طور مشترک با برایان کوبیلکا، جایزهٔ نوبل شیمی را دریافت کرد. انگیزهٔ رسمی جایزه «برای مطالعات گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G» اعلام شد.

گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G یا GPCRها پروتئین‌هایی هستند که در سطح سلول قرار دارند و پیام‌های بیرونی را به درون سلول منتقل می‌کنند. هورمون‌ها و انتقال‌دهنده‌های عصبی، و نیز محرک‌هایی مانند نور، بو و مزه، از راه این گیرنده‌ها بر سلول اثر می‌گذارند. پژوهش‌های لفکوویتز به شناسایی گیرنده‌های هورمونی و توضیح چگونگی فعال‌شدن و غیرفعال‌شدن آن‌ها کمک کرد. امروزه حدود نیمی از داروها از مسیر یکی از این گیرنده‌ها اثر می‌کنند.

زندگی و تحصیلات

رابرت لفکوویتز در نیویورک و در خانواده‌ای با ریشهٔ لهستانی به دنیا آمد. او در دانشگاه کلمبیا شیمی خواند و سپس در همان دانشگاه به تحصیل پزشکی پرداخت.

لفکوویتز در سال ۱۹۶۶ مدرک دکترای پزشکی خود را دریافت کرد. پس از دورهٔ کارآموزی و دستیاری در بیمارستان‌های وابسته به دانشگاه کلمبیا و بیمارستان عمومی ماساچوست، به پژوهش در زیست‌شیمی و داروشناسی روی آورد.

او از سال ۱۹۷۳ در دانشگاه دوک در دورهام، کارولینای شمالی، فعالیت کرده است. لفکوویتز از سال ۱۹۷۶ پژوهشگر مؤسسهٔ پزشکی هاوارد هیوز بوده و در مرکز پزشکی دانشگاه دوک سمت‌های استادی در پزشکی، زیست‌شیمی، شیمی و آسیب‌شناسی داشته است.

او متأهل است و پنج فرزند دارد.

در آغاز مسیر حرفه‌ای، لفکوویتز به قلب و عروق و اثر هورمون‌ها بر قلب علاقه‌مند بود. در آن زمان هنوز روشن نبود که داروها و هورمون‌ها دقیقاً به چه مولکول‌هایی در سطح سلول متصل می‌شوند. او تلاش کرد این گیرنده‌ها را با روش‌های تجربی شناسایی و خالص‌سازی کند. این مسئله در دهه‌های بعد به موضوع اصلی زندگی علمی او تبدیل شد.

ردیابی گیرنده‌های هورمونی

سلول برای دریافت پیام شیمیایی به گیرنده نیاز دارد. گیرنده مانند یک پروتئین شناسایی‌کننده، مولکول پیام‌رسان را تشخیص می‌دهد و با تغییر شکل، پاسخ درون‌سلولی را آغاز می‌کند. پیش از کار لفکوویتز، وجود گیرنده‌های اختصاصی برای بسیاری از هورمون‌ها پذیرفته شده بود، اما خود این مولکول‌ها به‌سختی قابل مشاهده و اندازه‌گیری بودند.

لفکوویتز در سال ۱۹۶۸ هورمون آدرنالین را با یک ایزوتوپ رادیواکتیو ید نشاندار کرد. از آن‌جا که ایزوتوپ تابش ایجاد می‌کرد، او می‌توانست مسیر هورمون را دنبال کند و محل اتصال آن به سلول را بیابد. گروه او با استفاده از این روش چند گیرنده را شناسایی کرد؛ از جمله گیرندهٔ آدرنالین که بعدها گیرندهٔ بتا آدرنرژیک نام گرفت.

این روش امکان داد گیرنده از محیط غشای سلول جدا و ویژگی‌هایش بررسی شود. لفکوویتز و همکارانش نشان دادند که گیرنده تنها یک محل اتصال منفعل نیست، بلکه بخشی از سامانه‌ای است که پیام هورمون را به واکنش‌های درون سلول تبدیل می‌کند. این یافته پایهٔ داروشناسی مدرن گیرنده‌ها را تقویت کرد.

کشف خانوادهٔ GPCRها

در دههٔ ۱۹۸۰، لفکوویتز از برایان کوبیلکا دعوت کرد تا در جداسازی ژن گیرندهٔ بتا آدرنرژیک همکاری کند. کوبیلکا با استفاده از قطعه‌های کوتاه پروتئین و روش‌های زیست‌شناسی مولکولی، ژن مربوط به گیرنده را از ژنوم بزرگ انسان جدا کرد. بررسی توالی این ژن نتیجه‌ای مهم به همراه داشت: گیرندهٔ آدرنالین به گیرندهٔ نوری رودوپسین در شبکیه شباهت داشت.

رودوپسین نور را تشخیص می‌دهد و گیرندهٔ بتا آدرنرژیک آدرنالین را. با وجود تفاوت در محرک، هر دو پروتئین معماری مشابهی داشتند و هفت بار از غشای سلول عبور می‌کردند. این شباهت نشان داد که گیرنده‌های هورمونی و نوری عضو یک خانوادهٔ بزرگ‌تر هستند. این خانواده بعدها «گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G» نام گرفت.

امروزه نزدیک به هزار ژن انسانی برای انواع GPCRها رمزگذاری می‌کنند. این گیرنده‌ها پیام‌های مربوط به آدرنالین، هیستامین، دوپامین، سروتونین، بو، مزه و نور را منتقل می‌کنند. آن‌ها در تنظیم ضربان قلب، فشار خون، فعالیت دستگاه عصبی، پاسخ ایمنی و بسیاری از فرایندهای فیزیولوژیک نقش دارند.

سازوکار غیرفعال‌شدن گیرنده

یکی از دستاوردهای مهم لفکوویتز، کشف چگونگی خاموش‌شدن یا کاهش پاسخ گیرنده پس از تحریک مداوم بود. اگر گیرنده در برابر یک هورمون یا دارو برای مدت طولانی فعال بماند، سلول باید از پاسخ بیش از اندازه جلوگیری کند. در این فرایند، گیرنده به‌وسیلهٔ آنزیم‌هایی تغییر می‌کند و پروتئین‌هایی مانند بتا-آرستین به آن متصل می‌شوند.

اتصال بتا-آرستین می‌تواند مانع فعال‌شدن دوبارهٔ پروتئین G شود و گیرنده را از سطح سلول به درون سلول منتقل کند. این سازوکار که حساسیت‌زدایی یا غیرفعال‌شدن گیرنده نام دارد، توضیحی مولکولی برای کاهش اثر برخی داروها و هورمون‌ها فراهم کرد. همچنین روشن شد که گیرنده می‌تواند از راه‌های متفاوتی پیام‌رسانی کند و هر مسیر، آثار زیستی خاصی داشته باشد.

پژوهش‌های جدیدتر گروه لفکوویتز به مفهوم «آگونیست‌های سوگیر» مربوط است. این داروها می‌کوشند یک گیرنده را طوری فعال کنند که تنها مسیر مفید آن تحریک شود و مسیرهای مسئول عوارض ناخواسته کم‌تر فعال بمانند. این رویکرد یکی از زمینه‌های نوین در طراحی داروهای دقیق‌تر است.

اهمیت پزشکی و دارویی

کشف GPCRها تأثیر گسترده‌ای بر پزشکی گذاشته است. داروهای مسدودکنندهٔ گیرنده‌های بتا برای درمان بیماری‌های قلبی و فشار خون، داروهای مسدودکنندهٔ گیرندهٔ آنژیوتانسین برای بیماری‌های قلبی و عروقی و آنتی‌هیستامین‌ها، نمونه‌هایی از داروهایی هستند که به این خانوادهٔ گیرنده‌ها مربوط‌اند.

شناخت گیرنده به پژوهشگران اجازه می‌دهد رابطهٔ میان ساختار، اتصال دارو و پاسخ سلول را بررسی کنند. این دانش برای طراحی ترکیب‌هایی اهمیت دارد که بتوانند به گیرندهٔ هدف متصل شوند و اثر درمانی ایجاد کنند. با این حال، هر دارویی که بر GPCR اثر می‌گذارد الزاماً نتیجهٔ مستقیم یک کشف واحد نیست؛ اهمیت کار لفکوویتز در فراهم‌کردن چارچوب بنیادی برای شناخت این خانوادهٔ بزرگ از گیرنده‌هاست.

فعالیت علمی و آثار

لفکوویتز در دانشگاه دوک گروهی پژوهشی ایجاد کرد که در شناسایی، خالص‌سازی، تعیین ساختار و مطالعهٔ عملکرد گیرنده‌های آدرنرژیک نقش داشت. بسیاری از پژوهشگران آموزش‌دیده در گروه او بعدها در دانشگاه‌ها و مراکز پژوهشی دیگر به مطالعهٔ پیام‌رسانی سلولی و داروشناسی مولکولی پرداختند.

او علاوه بر جایزهٔ نوبل، جوایزی مانند مدال ملی علوم، جایزهٔ شاو و جایزهٔ آلبانی را دریافت کرده و به عضویت آکادمی ملی علوم ایالات متحده درآمده است. لفکوویتز در خاطرات خود با عنوان اتفاق خنده‌داری در راه استکهلم افتاد مسیر علمی، دشواری‌های پژوهش و تجربهٔ دریافت نوبل را روایت کرده است.

جایزهٔ نوبل شیمی ۲۰۱۲

آکادمی سلطنتی علوم سوئد در ۱۰ اکتبر ۲۰۱۲ اعلام کرد که جایزهٔ نوبل شیمی به رابرت لفکوویتز و برایان کوبیلکا تعلق می‌گیرد. جایزه به‌طور مساوی میان آن دو تقسیم شد و انگیزهٔ رسمی آن «برای مطالعات گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G» بود.

لفکوویتز سخنرانی نوبل خود را در ۸ دسامبر ۲۰۱۲ در دانشگاه استکهلم با عنوان «تاریخچه‌ای کوتاه از گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G» ارائه کرد. او در این سخنرانی مسیر پژوهش از ردیابی نخستین گیرنده‌ها با هورمون‌های رادیواکتیو تا شناسایی خانوادهٔ GPCRها و کاربردهای پزشکی آن‌ها را توضیح داد.

حمایت از مقاومت ایران

شورای ملی مقاومت ایران در ۲۲ مارس ۲۰۲۶ گزارش کرد که ۵۷ برندهٔ جایزهٔ نوبل در بیانیه‌ای مشترک از گذار دموکراتیک در ایران و نقشهٔ راه سیاسی این شورا حمایت کرده‌اند. نام رابرت لفکوویتز، با عنوان برندهٔ نوبل شیمی ۲۰۱۲، در فهرست امضاکنندگان منتشرشده در آن گزارش آمده است. متن بیانیه، بنا بر گزارش شورا، از انتخابات آزاد، جدایی دین از دولت، برابری جنسیتی و قومی، سیاست خارجی صلح‌آمیز و ایران غیراتمی حمایت می‌کند.

همچنین، شورای ملی مقاومت در ژوئیهٔ ۲۰۲۴ گزارش کرد که لفکوویتز یکی از امضاکنندگان نامهٔ مشترک ۸۰ برندهٔ نوبل به رهبران جهان دربارهٔ وضعیت حقوق بشر در ایران بوده است. در گزارش شورا، امضاکنندگان از خواست مردم ایران برای دموکراسی و حمایت از طرح ده‌ماده‌ای مریم رجوی سخن گفته‌اند.

این مطالب به منابع منتشرکننده نسبت داده شده‌اند؛ زیرا منابع رسمی نوبل و دانشگاه دوک موضع سیاسی لفکوویتز دربارهٔ این بیانیه‌ها را به‌طور مستقل گزارش نکرده‌اند. بنابراین، گزارش حمایت او از مقاومت ایران از شرح دستاوردهای علمی و سوابق دانشگاهی‌اش جدا نگه داشته می‌شود.